ME/CFS und Long COVID gehören zu den Erkrankungen, bei denen die Versorgung der Forschung leicht voraus ist. Patientinnen und Patienten erhalten bis heute keine kausal wirksame Therapie. Gleichzeitig gibt es eine wachsende Zahl an Medikamenten, die ursprünglich für andere Erkrankungen zugelassen wurden, in Studien und in der Praxis aber vielversprechende Effekte auf typische Symptome wie Fatigue, Schmerzen oder kognitive Störungen zeigen.
Als Arzt, der sich mit ME/CFS und Long COVID beschäftigt, möchte ich eine kurze realistische Einordnung dieser Medikamente präsentieren. Im Folgenden stelle ich einige der wichtigsten Off-Label-Kandidaten vor, die in der aktuellen Diskussion stehen und auch in den deutschen Off-Label- und Therapie-Initiativen rund um Long COVID und ME/CFS eine Rolle spielen.1,2
1. Agomelatin – Melatonin-Verwandter mit Anti-Fatigue-Effekt
Agomelatin ist ursprünglich als Antidepressivum entwickelt worden. Pharmakologisch ist es aber ein Sonderfall: Es wirkt zum einen an Melatoninrezeptoren und hat dadurch Einfluss auf den Schlaf-Wach-Rhythmus, zum anderen moduliert es Serotoninrezeptoren und damit indirekt Noradrenalin- und Dopaminspiegel im Gehirn.3
In einer kontrollierten Studie bei ME/CFS-Patienten konnte Agomelatin die Fatigue (gemessen mit der Fatigue Severity Scale) und die gesundheitsbezogene Lebensqualität signifikant verbessern, während Melatonin alleine diesen Effekt nicht zeigte.3
Diese Daten wurden in Deutschland im Rahmen der Long-COVID-Off-Label-Initiative systematisch bewertet, und Agomelatin gehört zu den Substanzen, die der Expertengruppe als mögliche Off-Label-Option bei Fatigue aufgefallen sind.4
Klinische Einordnung:
- Ziel: Fatigue und Schlaf-Wach-Rhythmus
- Potenzial: moderat bis gut, v. a. bei ausgeprägter Erschöpfung
- Wichtiger Punkt: Leberwerte vor der Eindosierung bzw. während der Aufdosierung im Blick behalten (bekannte Nebenwirkung aus der Depressionstherapie)
2. Low-Dose-Naltrexon (LDN) – Immunmodulation in niedriger Dosis
Naltrexon ist in hoher Dosis ein klassischer Opiatantagonist. In sehr niedriger Dosierung (meist 1–4,5 mg) verändert sich der Wirkmechanismus: Es kommt zu einer kurzzeitigen Blockade der Opioidrezeptoren, gefolgt von einer Upregulation endogener Opioidsysteme. Gleichzeitig gibt es Hinweise auf eine Modulation der Mikroglia und auf immunmodulatorische Effekte.5
Für Long COVID liegen inzwischen mehrere Studien und Reviews vor. Sie deuten darauf hin, dass LDN Symptome wie Fatigue, Brain Fog, Kopfschmerzen und Schlafstörungen verbessern kann. Eine aktuelle Übersichtsarbeit kommt zu dem Schluss, dass LDN ein vielversprechender Ansatz bei Long COVID und verwandten neuroimmunologischen Erkrankungen ist, inklusive ME/CFS.5 Mechanistische Daten zeigen zudem, dass LDN bei Long-COVID-Patienten eine gestörte TRPM3-Ionenkanalfunktion in NK-Zellen normalisieren kann.6
Sehr spannend ist auch eine große internationale Patientenbefragung mit fast 4.000 Betroffenen mit ME/CFS und Long COVID, in der über 150 Therapieansätze bewertet wurden. LDN gehört dort zu den Substanzen, bei denen über die Hälfte der Anwender von einer Besserung berichtet.7
Klinische Eckpunkte:
- Typische Dosierung: langsame Aufdosierung, oft 0,5 mg beginnend bis ca. 3–4,5 mg täglich
- Maximaldosis: etwa 4,5 mg, da höhere Dosen wieder in den klassischen Opiatantagonismus gehen
- Potential: hoch
- Wichtiger Hinweis: keine gleichzeitige Therapie mit Opioidanalgetika
- Nebenwirkungen: insgesamt eher selten, gelegentlich lebhafte Träume, initialer Schlafunruhe
3. Vortioxetin – wenn Brain Fog und Depression überlappen
Vortioxetin ist ein sogenannter „multimodaler“ Serotoninmodulator, der sich von klassischen SSRI unterscheidet und in Studien auch spezifische Effekte auf kognitive Funktionen zeigt.
Für die Post-COVID-Condition gibt es inzwischen eine randomisierte, kontrollierte Studie, in der Vortioxetin bei Betroffenen mit depressiver Symptomatik und Post-COVID Beschwerden eingesetzt wurde. Dabei zeigten sich Verbesserungen sowohl in den depressiven Symptomen als auch in kognitiven Domänen.8 Weitere Daten aus der Versorgungsrealität weisen darauf hin, dass Vortioxetin bei kognitiven Störungen im Rahmen von Post-COVID und depressiver Symptomatik wirksamer sein kann als klassische SSRI.9
Klinische Einordnung:
- Ziel: kognitive Störungen („Brain Fog“) plus depressive Symptome
- Potenzial: moderat, insbesondere bei begleitender Depression
- Limitation: Daten speziell für klassisches ME/CFS sind bislang begrenzt, der Einsatz orientiert sich daher an Post-COVID-Studien
4. Ivabradin – Herzfrequenzkontrolle bei POTS und Tachykardie
Viele Menschen mit ME/CFS oder Long COVID erfüllen Kriterien eines posturalen orthostatischen Tachykardiesyndroms (POTS) oder haben zumindest deutliche Kreislaufprobleme mit Tachykardie beim Aufstehen.
Ivabradin senkt selektiv die Herzfrequenz, ohne den Blutdruck relevant zu beeinflussen. In Studien bei hyperadrenergem POTS konnte Ivabradin die Herzfrequenz, die Symptomlast und die Lebensqualität verbessern.10 Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit bestätigt, dass Ivabradin in mehreren POTS-Studien (insgesamt über 300 Patientinnen und Patienten) klinisch relevante Verbesserungen zeigt.11
Klinische Eckpunkte:
- Ziel: POTS, orthostatische Tachykardie, Kreislaufbeschwerden
- Potenzial: Gut bei entsprechenden Beschwerden
- Vorteil: Herzfrequenzsenkung ohne klassische Betablocker-Nebenwirkungen wie ausgeprägte Blutdrucksenkung
- Limitation: bisher keine großen randomisierten Studien speziell für ME/CFS, Einsatz orientiert sich an POTS-Daten
5. Metformin – Prävention von Long COVID
Metformin ist eigentlich ein bewährtes Medikament in der Diabetesbehandlung. Spannend für Long COVID wurde es durch biophysikalische Modelle und präklinische Daten, die eine antivirale und immunmodulatorische Wirkung nahelegten.12
In der COVID-OUT-Studie, einer randomisierten Phase-3-Studie bei Patientinnen und Patienten mit akuter SARS-CoV-2-Infektion im ambulanten Setting, führte Metformin zu einer signifikanten Reduktion von Long-COVID-Fällen im Verlauf von zehn Monaten. Die relative Risikoreduktion lag bei rund 40 %, in Subgruppen mit sehr frühem Therapiebeginn sogar noch höher.13
Wichtig: Metformin ist damit eher ein präventiver Ansatz für akute Infektionen, nicht primär eine Therapie für bereits bestehendes ME/CFS oder Long COVID.
Klinische Einordnung:
- Ziel: Reduktion des Long-COVID-Risikos bei akuter Infektion
- Zeitfenster: möglichst früh nach Symptombeginn
- Potenzial: gut belegt, allerdings außerhalb der klassischen Diabetes-Indikation weiterhin off-label
6. Orientierung im Dschungel: Praxisleitfaden und Therapiekompass
Für Hausärztinnen und Hausärzte war ME/CFS lange eine diagnostische und therapeutische Grauzone. Inzwischen gibt es mit dem Praxisleitfaden ME/CFS der Deutschen Gesellschaft für ME/CFS in Kooperation mit dem Charité Fatigue Centrum ein praxisnahes, frei zugängliches Dokument, das Diagnostik, Verlauf, Kodierung und symptomorientierte Therapie zusammenfasst.14
Parallel dazu hat das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) den Therapie-Kompass Long COVID erarbeitet. Er listet Arzneimittel auf, die für typische Symptome wie Schlafstörungen, Schmerzen oder Angststörungen bereits in ihrer zugelassenen Indikation eingesetzt werden können und gibt Orientierung zu Dosierung und Sicherheit.15
Diese Dokumente sind aus meiner Sicht zentrale Referenzen, wenn man ME/CFS und Long COVID strukturiert in der Praxis behandeln möchte.
7. Blick in die Zukunft: vom Off-Label zur zielgerichteten Immuntherapie
Off-Label-Therapien können Symptome lindern, ersetzen aber keine kausale Behandlung. Ein wichtiger Forschungsstrang ist die Rolle von Autoantikörpern und B-Zell-Subpopulationen bei ME/CFS und Post-COVID.
In Studien mit Immunadsorption konnten bei einem Teil der Patientinnen und Patienten Autoantikörper gegen β2-adrenerge Rezeptoren reduziert und klinische Verbesserungen erzielt werden. Darauf aufbauend werden derzeit Therapien geprüft, die gezielt Autoantikörper-produzierende Zellen angreifen (z. B. CD19-, CD20- oder CD38-gerichtete Antikörper).16 Hier liegen die langfristigen Hoffnungen auf eine ursächliche Behandlung.
Fazit
Off-Label-Medikamente sind bei ME/CFS und Long COVID keine Wunderwaffe, aber sie sind oft das, was zwischen völliger Therapielosigkeit und einer zumindest teilweisen Symptomkontrolle steht. Entscheidend ist, dass sie:
- individuell abgewogen werden
- unter ärztlicher Aufklärung und Kontrolle eingesetzt werden
- auf der Basis der vorhandenen Evidenz ausgewählt werden, nicht nach Bauchgefühl
Gleichzeitig bleibt klar: Die eigentliche Aufgabe besteht darin, die zugrundeliegende Pathophysiologie weiter aufzuklären und kausale Therapien in kontrollierten Studien zu etablieren.
Quellen
- Deutsche Gesellschaft für ME/CFS & Charité Fatigue Centrum. Praxisleitfaden ME/CFS – Diagnostik und Therapie.2023/2025.Deutsche Gesellschaft für ME/CFS+2Praxisleitfaden+2 ↩︎
- BfArM. Therapie-Kompass Long COVID: Bewertung von Arzneimitteln zur Behandlung von Long-COVID-assoziierten Symptomen im Off-Label-Use. 2025.BfArM ↩︎
- Pardini M et al. Agomelatine but not melatonin improves fatigue perception: a longitudinal proof-of-concept study. J Affect Disord. 2014.PubMed+1 ↩︎
BfArM. Therapie-Kompass Long COVID: Bewertung von Arzneimitteln zur Behandlung von Long-COVID-assoziierten Symptomen im Off-Label-Use. 2025.BfArM ↩︎ ↩︎- Du A et al. Does low-dose oral naltrexone alleviate symptoms of long COVID? A systematic review. 2025.MDPI ↩︎
- Sasso EM et al. Low-dose naltrexone restored TRPM3 ion channel function in NK cells from long COVID patients. Int J Mol Sci. 2025.PMC ↩︎
- Eckey M et al. Patient-reported treatment outcomes in ME/CFS and long COVID: results from 3,925 patients.2024/2025.PubMed+2Open Medicine Foundation+2 ↩︎
- Kwan ATH et al. A randomized controlled trial on vortioxetine in individuals with post-COVID-19 condition.Neurology. 2024/2025.PubMed+2Neurology+2 ↩︎
- Vortioxetine for cognitive impairment in major depressive disorder with post-COVID syndrome: real-world evidence. 2025.Psychiatrist ↩︎
- Taub PR et al. Randomized trial of ivabradine in patients with hyperadrenergic postural orthostatic tachycardia syndrome. J Am Coll Cardiol. 2021.ScienceDirect+1 ↩︎
- Systematic review: Ivabradine as a treatment for postural orthostatic tachycardia syndrome. 2025.PubMed+1 ↩︎
- Bramante CT et al. Outpatient treatment of COVID-19 and incidence of post-COVID-19 condition: the COVID-OUT randomized trial (Metformin, Ivermectin, Fluvoxamine). Lancet Infect Dis. 2023.The Lancet+2PubMed+2 ↩︎
- Bramante C et al. Metformin at the time of COVID-19 infection and risk of long COVID: extended follow-up analyses. 2025 (Preprint).Authorea+1 ↩︎
- Deutsche Gesellschaft für ME/CFS & Charité Fatigue Centrum. Praxisleitfaden ME/CFS – Diagnostik und Therapie.2023/2025.Deutsche Gesellschaft für ME/CFS+2Praxisleitfaden+2 ↩︎
- BfArM. Therapie-Kompass Long COVID: Bewertung von Arzneimitteln zur Behandlung von Long-COVID-assoziierten Symptomen im Off-Label-Use. 2025.BfArM ↩︎
- Scheibenbogen C et al. Immunoadsorption to remove β2 adrenergic receptor autoantibodies in ME/CFS: clinical improvement and B-cell phenotyping. PLoS One. 2018; plus aktuelle NKS-Studiengruppe der Charité. ↩︎